Tre sett med voksne søsken vender tilbake til barndomshjemmene sine – en falleferdig hytte i New Jersey, et rekkehus i Dublin, en parisisk leilighet – og hvert møte utfolder seg i Jarmuschs karakteristiske, skjeve stil. I «Father» spiller Adam Driver og Mayim Bialik pliktoppfyllende barn som besøker sin fremmedgjorte far, trofast spilt av Tom Waits. «Mother» følger to ulikt stemte søstre – Cate Blanchett og Vicky Krieps – gjennom et anspent tebesøk hos sin alltid bedømmende mor i Dublin. I «Sister Brother» sorterer tvillinger gjennom sine avdøde foreldres etterlatte liv og avdekker historier de aldri kjente til. Meditativ, tørrvittig og hjemsøkt av dødelighet – Father Mother Sister Brother er en stille refleksjon over den livslange oppgaven med å forsøke å bli kjent med menneskene som står oss nærmest.